પ્રગતિશીલ સંભવિત અભ્યાસ: PCR-આધારિત બ્લડ ctDNA મેથિલેશન ટેકનોલોજી કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે MRD સર્વેલન્સનો એક નવો યુગ ખોલે છે

તાજેતરમાં, JAMA ઓન્કોલોજી (IF 33.012) એ કુનયુઆન બાયોલોજીના સહયોગથી ફુદાન યુનિવર્સિટીના કેન્સર હોસ્પિટલના પ્રોફેસર કાઈ ગુઓ-રિંગ અને શાંઘાઈ જિયાઓ ટોંગ યુનિવર્સિટી સ્કૂલ ઓફ મેડિસિનના રેન્જી હોસ્પિટલના પ્રોફેસર વાંગ જિંગની ટીમ દ્વારા એક મહત્વપૂર્ણ સંશોધન પરિણામ [1] પ્રકાશિત કર્યું: "પ્રારંભિક શોધ મોલેક્યુલર અવશેષ રોગ અને સ્ટેજ I થી III કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે જોખમ સ્તરીકરણ પરિભ્રમણ ગાંઠ DNA મેથિલેશન અને જોખમ સ્તરીકરણ દ્વારા)". આ અભ્યાસ કોલોરેક્ટલ કેન્સર પુનરાવૃત્તિ આગાહી અને પુનરાવૃત્તિ દેખરેખ માટે PCR-આધારિત રક્ત ctDNA મલ્ટિજીન મેથિલેશન ટેકનોલોજી લાગુ કરવા માટે વિશ્વનો પ્રથમ મલ્ટિસેન્ટર અભ્યાસ છે, જે હાલની MRD શોધ ટેકનોલોજી પદ્ધતિઓની તુલનામાં વધુ ખર્ચ-અસરકારક તકનીકી માર્ગ અને ઉકેલ પ્રદાન કરે છે, જે કોલોરેક્ટલ કેન્સર પુનરાવૃત્તિ આગાહી અને દેખરેખના ક્લિનિકલ ઉપયોગમાં મોટા પ્રમાણમાં સુધારો કરવાની અપેક્ષા છે, અને દર્દીના અસ્તિત્વ અને જીવનની ગુણવત્તામાં નોંધપાત્ર સુધારો કરશે. આ અભ્યાસનું જર્નલ અને તેના સંપાદકો દ્વારા પણ ખૂબ મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું હતું, અને આ અંકમાં તેને મુખ્ય ભલામણ પત્ર તરીકે સૂચિબદ્ધ કરવામાં આવ્યો હતો, અને સ્પેનના પ્રોફેસર જુઆન રુઇઝ-બાનોબ્રે અને યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સના પ્રોફેસર અજય ગોયલને તેની સમીક્ષા કરવા માટે આમંત્રણ આપવામાં આવ્યું હતું. યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સના અગ્રણી બાયોમેડિકલ મીડિયા, જેનોમવેબ દ્વારા પણ આ અભ્યાસનો અહેવાલ આપવામાં આવ્યો હતો.

કોલોરેક્ટલ કેન્સર (CRC) એ ચીનમાં જઠરાંત્રિય માર્ગનું એક સામાન્ય જીવલેણ ગાંઠ છે. 2020 ઇન્ટરનેશનલ એજન્સી ફોર રિસર્ચ ઓન કેન્સર (IARC) ના ડેટા દર્શાવે છે કે ચીનમાં 555,000 નવા કેસ વિશ્વના લગભગ 1/3 ભાગ ધરાવે છે, જેમાં ઘટના દર ચીનમાં સામાન્ય કેન્સરના બીજા સ્થાને પહોંચી ગયો છે; 286,000 મૃત્યુ વિશ્વના લગભગ 1/3 ભાગ ધરાવે છે, જે ચીનમાં કેન્સરથી થતા મૃત્યુના પાંચમા સૌથી સામાન્ય કારણ તરીકે ક્રમે છે. ચીનમાં મૃત્યુનું પાંચમું કારણ. નોંધનીય છે કે નિદાન થયેલા દર્દીઓમાં, TNM તબક્કા I, II, III અને IV અનુક્રમે 18.6%, 42.5%, 30.7% અને 8.2% છે. 80% થી વધુ દર્દીઓ મધ્યમ અને અંતિમ તબક્કામાં છે, અને તેમાંથી 44% દર્દીઓમાં યકૃત અને ફેફસામાં એક સાથે અથવા હેટરોક્રોનિક દૂરના મેટાસ્ટેસિસ છે, જે જીવન ટકાવી રાખવાના સમયગાળાને ગંભીર અસર કરે છે, આપણા રહેવાસીઓના સ્વાસ્થ્યને જોખમમાં મૂકે છે અને ભારે સામાજિક અને આર્થિક બોજ પેદા કરે છે. નેશનલ કેન્સર સેન્ટરના આંકડા અનુસાર, ચીનમાં કોલોરેક્ટલ કેન્સરની સારવારના ખર્ચમાં સરેરાશ વાર્ષિક વધારો લગભગ 6.9% થી 9.2% છે, અને નિદાનના એક વર્ષની અંદર દર્દીઓનો વ્યક્તિગત આરોગ્ય ખર્ચ પરિવારની આવકના 60% જેટલો થઈ શકે છે. કેન્સરના દર્દીઓ આ રોગથી પીડાઈ રહ્યા છે અને ભારે આર્થિક દબાણ હેઠળ પણ છે [2].
કોલોરેક્ટલ કેન્સરના નેવું ટકા જખમ શસ્ત્રક્રિયા દ્વારા દૂર કરી શકાય છે, અને ગાંઠ જેટલી વહેલી શોધાય છે, રેડિકલ સર્જિકલ રિસેક્શન પછી પાંચ વર્ષનો જીવિત રહેવાનો દર તેટલો વધારે છે, પરંતુ રેડિકલ રિસેક્શન પછી એકંદર પુનરાવૃત્તિ દર હજુ પણ લગભગ 30% છે. ચાઇનીઝ વસ્તીમાં કોલોરેક્ટલ કેન્સરનો પાંચ વર્ષનો જીવિત રહેવાનો દર તબક્કા I, II, III અને IV માટે અનુક્રમે 90.1%, 72.6%, 53.8% અને 10.4% છે.
આમૂલ સારવાર પછી ગાંઠના પુનરાવૃત્તિનું મુખ્ય કારણ મિનિમલ રેસિડેન્શિયલ ડિસીઝ (MRD) છે. તાજેતરના વર્ષોમાં, ઘન ગાંઠો માટે MRD શોધ ટેકનોલોજી ઝડપથી આગળ વધી છે, અને ઘણા ભારે નિરીક્ષણ અને હસ્તક્ષેપ અભ્યાસોએ પુષ્ટિ આપી છે કે પોસ્ટઓપરેટિવ MRD સ્થિતિ કોલોરેક્ટલ કેન્સરના પોસ્ટઓપરેટિવ પુનરાવૃત્તિનું જોખમ સૂચવી શકે છે. ctDNA પરીક્ષણમાં બિન-આક્રમક, સરળ, ઝડપી, ઉચ્ચ નમૂના સુલભતા અને ગાંઠની વિવિધતાને દૂર કરવાના ફાયદા છે.
કોલોન કેન્સર માટે યુએસ NCCN માર્ગદર્શિકા અને કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે ચાઇનીઝ CSCO માર્ગદર્શિકા બંને જણાવે છે કે કોલોન કેન્સરમાં પોસ્ટઓપરેટિવ પુનરાવૃત્તિ જોખમ નિર્ધારણ અને સહાયક કીમોથેરાપી પસંદગી માટે, ctDNA પરીક્ષણ સ્ટેજ II અથવા III કોલોન કેન્સર ધરાવતા દર્દીઓ માટે સહાયક સારવારના નિર્ણયોમાં સહાય કરવા માટે આગાહી અને આગાહી માહિતી પ્રદાન કરી શકે છે. જો કે, મોટાભાગના હાલના અભ્યાસો હાઇ-થ્રુપુટ સિક્વન્સિંગ ટેકનોલોજી (NGS) પર આધારિત ctDNA પરિવર્તન પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરે છે, જેમાં એક જટિલ પ્રક્રિયા, લાંબો લીડ ટાઇમ અને ઊંચી કિંમત [3] છે, જેમાં સામાન્યીકરણનો થોડો અભાવ છે અને કેન્સરના દર્દીઓમાં ઓછો વ્યાપ છે.
સ્ટેજ III કોલોરેક્ટલ કેન્સરના દર્દીઓના કિસ્સામાં, NGS-આધારિત ctDNA ડાયનેમિક મોનિટરિંગનો ખર્ચ એક મુલાકાત માટે $10,000 સુધીનો હોય છે અને બે અઠવાડિયા સુધીનો રાહ જોવાનો સમયગાળો જરૂરી છે. આ અભ્યાસ, ColonAiQ® માં મલ્ટિજીન મેથિલેશન ટેસ્ટ સાથે, દર્દીઓ ખર્ચના દસમા ભાગ પર ડાયનેમિક ctDNA મોનિટરિંગ કરાવી શકે છે અને બે દિવસમાં રિપોર્ટ મેળવી શકે છે.
ચીનમાં દર વર્ષે કોલોરેક્ટલ કેન્સરના 560,000 નવા કેસોના આધારે, મુખ્યત્વે સ્ટેજ II-III કોલોરેક્ટલ કેન્સર (જેનું પ્રમાણ લગભગ 70% છે) ધરાવતા ક્લિનિકલ દર્દીઓમાં ડાયનેમિક મોનિટરિંગની વધુ તાત્કાલિક માંગ હોય છે, ત્યારબાદ કોલોરેક્ટલ કેન્સરના MRD ડાયનેમિક મોનિટરિંગનું બજાર કદ દર વર્ષે લાખો લોકો સુધી પહોંચે છે.
તે જોઈ શકાય છે કે સંશોધન પરિણામો મહત્વપૂર્ણ વૈજ્ઞાનિક અને વ્યવહારુ મહત્વ ધરાવે છે. મોટા પાયે સંભવિત ક્લિનિકલ અભ્યાસો દ્વારા, પુષ્ટિ મળી છે કે PCR-આધારિત બ્લડ ctDNA મલ્ટિજીન મેથિલેશન ટેકનોલોજીનો ઉપયોગ કોલોરેક્ટલ કેન્સર પુનરાવૃત્તિ આગાહી અને પુનરાવૃત્તિ દેખરેખ માટે સંવેદનશીલતા, સમયસરતા અને ખર્ચ-અસરકારકતા બંને સાથે થઈ શકે છે, જે વધુ કેન્સર દર્દીઓને લાભ આપવા માટે ચોકસાઇ દવાને વધુ સારી રીતે સક્ષમ બનાવે છે. આ અભ્યાસ KUNY દ્વારા વિકસિત કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે મલ્ટી-જીન મેથિલેશન પરીક્ષણ, ColonAiQ® પર આધારિત છે, જેનો પ્રારંભિક સ્ક્રીનીંગ અને નિદાનમાં ક્લિનિકલ એપ્લિકેશન મૂલ્ય કેન્દ્રીય ક્લિનિકલ અભ્યાસ દ્વારા પુષ્ટિ આપવામાં આવી છે.
2021 માં ગેસ્ટ્રોઇન્ટેસ્ટાઇનલ રોગોના ક્ષેત્રમાં ટોચના આંતરરાષ્ટ્રીય જર્નલ, ગેસ્ટ્રોએન્ટેરોલોજી (IF33.88) એ ફુદાન યુનિવર્સિટીની ઝોંગશાન હોસ્પિટલ, ફુદાન યુનિવર્સિટીની કેન્સર હોસ્પિટલ અને અન્ય અધિકૃત તબીબી સંસ્થાઓના કુન્યાન બાયોલોજિકલ સાથે મળીને મલ્ટિસેન્ટર સંશોધન પરિણામોનો અહેવાલ આપ્યો હતો, જેણે કોલોરેક્ટલ કેન્સરના પ્રારંભિક સ્ક્રીનીંગ અને પ્રારંભિક નિદાનમાં ColonAiQ® ChangAiQ® ના ઉત્તમ પ્રદર્શનની પુષ્ટિ કરી હતી, અને શરૂઆતમાં કોલોરેક્ટલ કેન્સરના પૂર્વસૂચન દેખરેખમાં સંભવિત એપ્લિકેશનની પણ શોધ કરી હતી.

સ્ટેજ I-III કોલોરેક્ટલ કેન્સરમાં જોખમ સ્તરીકરણ, માર્ગદર્શન સારવારના નિર્ણયો અને પ્રારંભિક પુનરાવૃત્તિ દેખરેખમાં ctDNA મિથાઈલેશનના ક્લિનિકલ ઉપયોગને વધુ માન્ય કરવા માટે, સંશોધન ટીમમાં સ્ટેજ I-III કોલોરેક્ટલ કેન્સર ધરાવતા 299 દર્દીઓનો સમાવેશ કરવામાં આવ્યો હતો જેમણે રેડિકલ સર્જરી કરાવી હતી અને સર્જરીના એક અઠવાડિયા પહેલા, સર્જરી પછી એક મહિનાની અંદર અને ડાયનેમિક બ્લડ ctDNA પરીક્ષણ માટે પોસ્ટઓપરેટિવ સહાયક ઉપચારમાં દરેક ફોલો-અપ પોઈન્ટ (ત્રણ મહિનાના અંતરે) પર લોહીના નમૂના એકત્રિત કર્યા હતા.
સૌપ્રથમ, એવું જાણવા મળ્યું કે ctDNA પરીક્ષણ કોલોરેક્ટલ કેન્સરના દર્દીઓમાં શસ્ત્રક્રિયા પહેલા અને શસ્ત્રક્રિયા પછીના પ્રારંભિક તબક્કામાં, બંને રીતે પુનરાવૃત્તિના જોખમની આગાહી કરી શકે છે. શસ્ત્રક્રિયા પહેલા ctDNA-પોઝિટિવ દર્દીઓમાં શસ્ત્રક્રિયા પહેલા ctDNA-નેગેટિવ દર્દીઓ (22.0% > 4.7%) કરતાં પોસ્ટઓપરેટિવ પુનરાવૃત્તિની સંભાવના વધુ હતી. પ્રારંભિક પોસ્ટઓપરેટિવ ctDNA પરીક્ષણ હજુ પણ પુનરાવૃત્તિના જોખમની આગાહી કરે છે: રેડિકલ રિસેક્શનના એક મહિના પછી, ctDNA-પોઝિટિવ દર્દીઓ નકારાત્મક દર્દીઓ કરતાં 17.5 ગણા વધુ પુનરાવૃત્તિની શક્યતા ધરાવતા હતા; ટીમે એ પણ શોધી કાઢ્યું કે સંયુક્ત ctDNA અને CEA પરીક્ષણે પુનરાવૃત્તિ શોધવામાં કામગીરીમાં થોડો સુધારો કર્યો (AUC=0.849), પરંતુ ctDNA (AUC=0.839) પરીક્ષણની તુલનામાં તફાવત નોંધપાત્ર ન હતો. ફક્ત ctDNA (AUC=0.839) પરીક્ષણની તુલનામાં તફાવત નોંધપાત્ર ન હતો.
જોખમ પરિબળો સાથે ક્લિનિકલ સ્ટેજીંગ હાલમાં કેન્સરના દર્દીઓના જોખમ સ્તરીકરણ માટે મુખ્ય આધાર છે, અને વર્તમાન પરિપ્રેક્ષ્યમાં, મોટી સંખ્યામાં દર્દીઓ હજુ પણ પુનરાવર્તિત થાય છે [4], અને ક્લિનિકમાં વધુ પડતી સારવાર અને સારવાર હેઠળ સહઅસ્તિત્વ હોવાથી વધુ સારા સ્તરીકરણ સાધનોની તાત્કાલિક જરૂર છે. આના આધારે, ટીમે ક્લિનિકલ પુનરાવૃત્તિ જોખમ મૂલ્યાંકન (ઉચ્ચ જોખમ (T4/N2) અને ઓછું જોખમ (T1-3N1)) અને સહાયક સારવાર સમયગાળા (3/6 મહિના) ના આધારે સ્ટેજ III કોલોરેક્ટલ કેન્સર ધરાવતા દર્દીઓને વિવિધ પેટાજૂથોમાં વર્ગીકૃત કર્યા. વિશ્લેષણમાં જાણવા મળ્યું કે ctDNA-પોઝિટિવ દર્દીઓના ઉચ્ચ-જોખમ પેટાજૂથના દર્દીઓને છ મહિનાની સહાયક ઉપચાર પ્રાપ્ત થાય તો તેમનો પુનરાવર્તન દર ઓછો હતો; ctDNA-પોઝિટિવ દર્દીઓના ઓછા-જોખમ પેટાજૂથમાં, સહાયક સારવાર ચક્ર અને દર્દીના પરિણામો વચ્ચે કોઈ નોંધપાત્ર તફાવત નહોતો; જ્યારે ctDNA-નેગેટિવ દર્દીઓમાં ctDNA-પોઝિટિવ દર્દીઓ કરતાં નોંધપાત્ર રીતે વધુ સારું પૂર્વસૂચન અને લાંબા પોસ્ટઓપરેટિવ રિકરન્સ-ફ્રી સમયગાળો (RFS) હતો; સ્ટેજ I અને ઓછા જોખમવાળા સ્ટેજ II કોલોરેક્ટલ કેન્સર બધા ctDNA-નેગેટિવ દર્દીઓમાં બે વર્ષમાં કોઈ પુનરાવૃત્તિ જોવા મળી ન હતી; તેથી, ક્લિનિકલ લક્ષણો સાથે ctDNA નું સંકલન જોખમ સ્તરીકરણને વધુ ઑપ્ટિમાઇઝ કરવાની અને પુનરાવૃત્તિની વધુ સારી આગાહી કરવાની અપેક્ષા છે.

આકૃતિ 1. કોલોરેક્ટલ કેન્સરના પુનરાવૃત્તિના પ્રારંભિક શોધ માટે POM1 પર પ્લાઝ્મા ctDNA વિશ્લેષણ
ડાયનેમિક ctDNA પરીક્ષણના વધુ પરિણામો દર્શાવે છે કે ચોક્કસ સારવાર પછી (રેડિકલ સર્જરી + સહાયક ઉપચાર પછી) રોગ પુનરાવૃત્તિ દેખરેખ તબક્કા દરમિયાન (આકૃતિ 3ACD) નકારાત્મક ctDNA ધરાવતા દર્દીઓ કરતાં સકારાત્મક ગતિશીલ ctDNA પરીક્ષણ ધરાવતા દર્દીઓમાં પુનરાવૃત્તિનું જોખમ નોંધપાત્ર રીતે વધારે હતું, અને ctDNA ઇમેજિંગ (આકૃતિ 3B) કરતા 20 મહિના વહેલા ગાંઠ પુનરાવૃત્તિ સૂચવી શકે છે, જે રોગ પુનરાવૃત્તિના પ્રારંભિક શોધ અને સમયસર હસ્તક્ષેપની શક્યતા પ્રદાન કરે છે.

આકૃતિ 2. કોલોરેક્ટલ કેન્સરના પુનરાવૃત્તિને શોધવા માટે રેખાંશ સમૂહ પર આધારિત ctDNA વિશ્લેષણ

"કોલોરેક્ટલ કેન્સરમાં મોટી સંખ્યામાં ટ્રાન્સલેશનલ મેડિસિન અભ્યાસો આ શાખાનું નેતૃત્વ કરે છે, ખાસ કરીને ctDNA-આધારિત MRD પરીક્ષણ, કોલોરેક્ટલ કેન્સરના દર્દીઓના પુનરાવૃત્તિ જોખમ સ્તરીકરણ, સારવારના નિર્ણયોને માર્ગદર્શન અને પ્રારંભિક પુનરાવૃત્તિ દેખરેખને સક્ષમ કરીને પોસ્ટઓપરેટિવ મેનેજમેન્ટને વધારવાની મોટી સંભાવના દર્શાવે છે.

મ્યુટેશન ડિટેક્શન કરતાં ડીએનએ મેથિલેશનને એક નવલકથા એમઆરડી માર્કર તરીકે પસંદ કરવાનો ફાયદો એ છે કે તેને ગાંઠના પેશીઓના સંપૂર્ણ જીનોમ સિક્વન્સિંગ સ્ક્રીનીંગની જરૂર નથી, તેનો સીધો ઉપયોગ રક્ત પરીક્ષણ માટે થાય છે, અને સામાન્ય પેશીઓ, સૌમ્ય રોગો અને ક્લોનલ હિમેટોપોઇઝિસમાંથી ઉદ્ભવતા સોમેટિક મ્યુટેશનની શોધને કારણે ખોટા-સકારાત્મક પરિણામો ટાળે છે.
આ અભ્યાસ અને અન્ય સંબંધિત અભ્યાસો પુષ્ટિ કરે છે કે ctDNA-આધારિત MRD પરીક્ષણ સ્ટેજ I-III કોલોરેક્ટલ કેન્સરના પુનરાવૃત્તિ માટે સૌથી મહત્વપૂર્ણ સ્વતંત્ર જોખમ પરિબળ છે અને તેનો ઉપયોગ સારવારના નિર્ણયોને માર્ગદર્શન આપવા માટે થઈ શકે છે, જેમાં સહાયક ઉપચારના "એસ્કેલેશન" અને "ડાઉનગ્રેડિંગ"નો સમાવેશ થાય છે. સ્ટેજ I-III કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે સર્જરી પછી પુનરાવૃત્તિ માટે MRD સૌથી મહત્વપૂર્ણ સ્વતંત્ર જોખમ પરિબળ છે.
એપિજેનેટિક્સ (ડીએનએ મેથિલેશન અને ફ્રેગમેન્ટોમિક્સ) અને જીનોમિક્સ (અલ્ટ્રા-ડીપ ટાર્ગેટેડ સિક્વન્સિંગ અથવા સંપૂર્ણ જીનોમ સિક્વન્સિંગ) પર આધારિત સંખ્યાબંધ નવીન, અત્યંત સંવેદનશીલ અને ચોક્કસ પરીક્ષણો સાથે એમઆરડીનું ક્ષેત્ર ઝડપથી વિકસિત થઈ રહ્યું છે. અમે અપેક્ષા રાખીએ છીએ કે કોલોનએઆઈક્યુ® મોટા પાયે ક્લિનિકલ અભ્યાસોનું આયોજન કરવાનું ચાલુ રાખશે અને એમઆરડી પરીક્ષણનું એક નવું સૂચક બની શકે છે જે સુલભતા, ઉચ્ચ પ્રદર્શન અને પોષણક્ષમતાને જોડે છે અને નિયમિત ક્લિનિકલ પ્રેક્ટિસમાં વ્યાપકપણે ઉપયોગમાં લઈ શકાય છે.
સંદર્ભ
[1] મો એસ, યે એલ, વાંગ ડી, હાન એલ, ઝોઉ એસ, વાંગ એચ, દાઈ ડબલ્યુ, વાંગ વાય, લુઓ ડબલ્યુ, વાંગ આર, ઝુ વાય, કાઈ એસ, લિયુ આર, વાંગ ઝેડ, કાઈ જી. ફરતા ગાંઠ ડીએનએ મેથિલેશન દ્વારા સ્ટેજ I થી III કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે મોલેક્યુલર શેષ રોગ અને જોખમ સ્તરીકરણનું પ્રારંભિક નિદાન. જામા ઓન્કોલ. 2023 એપ્રિલ 20.
[2] “ચીની વસ્તીમાં કોલોરેક્ટલ કેન્સર રોગનો ભાર: શું તાજેતરના વર્ષોમાં તેમાં ફેરફાર થયો છે?”, ચાઇનીઝ જર્નલ ઓફ એપિડેમિઓલોજી, ભાગ 41, નં. 10, ઓક્ટોબર 2020.
[3] ટેરાઝોના એન, ગિમેનો-વેલિયેન્ટ એફ, ગેમ્બાર્ડેલા વી, વગેરે. સ્થાનિક કોલોન કેન્સરમાં ન્યૂનતમ અવશેષ રોગને ટ્રેક કરવા માટે ફરતા-ગાંઠ ડીએનએનું લક્ષ્યાંકિત આગામી પેઢીનું ક્રમ. એન ઓન્કોલ. નવેમ્બર 1, 2019;30(11):1804-1812.
[4] તૈયબ જે, આન્દ્રે ટી, ઓક્લિન ઇ. નોન-મેટાસ્ટેટિક કોલોન કેન્સર માટે રિફાઇનિંગ સહાયક ઉપચાર, નવા ધોરણો અને દ્રષ્ટિકોણ. કેન્સર ટ્રીટ રેવ. 2019;75:1-11.