પ્રગતિશીલ સંભવિત અભ્યાસ: પીસીઆર-આધારિત બ્લડ સીટીડીએનએ મેથિલેશન ટેકનોલોજી કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે એમઆરડી સર્વેલન્સનો નવો યુગ ખોલે છે

તાજેતરમાં, JAMA ઓન્કોલોજી (IF 33.012) એ ફુડાન યુનિવર્સિટીની કેન્સર હોસ્પિટલના પ્રો. કાઈ ગુઓ-રિંગ અને શાંઘાઈ જિયાઓ ટોંગ યુનિવર્સિટી સ્કૂલ ઓફ મેડિસિનની રેનજી હોસ્પિટલના પ્રો. વાંગ જિંગની ટીમ દ્વારા એક મહત્વપૂર્ણ સંશોધન પરિણામ [1] પ્રકાશિત કર્યું. કુન્યુઆન બાયોલોજી સાથે સહયોગ: “પરિભ્રમણ ટ્યુમર ડીએનએ મેથિલેશન અને રિસ્ક સ્તરીકરણ દ્વારા સ્ટેજ I થી III કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે મોલેક્યુલર રેસિડ્યુઅલ ડિસીઝ અને રિસ્ક સ્તરીકરણની પ્રારંભિક તપાસ)”.આ અભ્યાસ કોલોરેક્ટલ કેન્સર પુનરાવૃત્તિ આગાહી અને પુનરાવૃત્તિ મોનિટરિંગ માટે પીસીઆર-આધારિત બ્લડ સીટીડીએનએ મલ્ટિજીન મેથિલેશન ટેકનોલોજી લાગુ કરવા માટે વિશ્વનો પ્રથમ મલ્ટિસેન્ટર અભ્યાસ છે, જે હાલની MRD શોધ તકનીક પદ્ધતિઓની તુલનામાં વધુ ખર્ચ-અસરકારક તકનીકી માર્ગ અને ઉકેલ પ્રદાન કરે છે, જે અપેક્ષિત છે. કોલોરેક્ટલ કેન્સરની પુનરાવૃત્તિની આગાહી અને દેખરેખના ક્લિનિકલ ઉપયોગમાં મોટા પ્રમાણમાં સુધારો કરવા અને દર્દીના અસ્તિત્વ અને જીવનની ગુણવત્તામાં નોંધપાત્ર સુધારો કરવા.જર્નલ અને તેના સંપાદકો દ્વારા અભ્યાસનું પણ ખૂબ મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું હતું, અને આ અંકમાં મુખ્ય ભલામણ પેપર તરીકે સૂચિબદ્ધ કરવામાં આવ્યું હતું, અને સ્પેનના પ્રોફેસર જુઆન રુઇઝ-બાનોબ્રે અને યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સના પ્રોફેસર અજય ગોયલને તેની સમીક્ષા કરવા આમંત્રણ આપવામાં આવ્યું હતું.યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં અગ્રણી બાયોમેડિકલ મીડિયા, જીનોમવેબ દ્વારા પણ અભ્યાસની જાણ કરવામાં આવી હતી.

કોલોરેક્ટલ કેન્સર (CRC) એ ચીનમાં જઠરાંત્રિય માર્ગની સામાન્ય જીવલેણ ગાંઠ છે.2020 ઇન્ટરનેશનલ એજન્સી ફોર રિસર્ચ ઓન કેન્સર (IARC) ડેટા દર્શાવે છે કે ચીનમાં 555,000 નવા કેસ વિશ્વના લગભગ 1/3 જેટલા છે, જેમાં ચાઇનામાં સામાન્ય કેન્સરના બીજા સ્થાને ઘટના દર કૂદકો મારી રહ્યો છે;286,000 મૃત્યુ એ વિશ્વના લગભગ 1/3 મૃત્યુનો હિસ્સો ધરાવે છે, જે ચીનમાં કેન્સરના મૃત્યુના પાંચમા સૌથી સામાન્ય કારણ તરીકે રેન્કિંગ કરે છે.ચીનમાં મૃત્યુનું પાંચમું કારણ.નોંધનીય છે કે નિદાન કરાયેલા દર્દીઓમાં, TNM તબક્કા I, II, III અને IV અનુક્રમે 18.6%, 42.5%, 30.7% અને 8.2% છે.80% થી વધુ દર્દીઓ મધ્ય અને અંતના તબક્કામાં છે, અને તેમાંથી 44% યકૃત અને ફેફસાંમાં એક સાથે અથવા હેટરોક્રોનિક દૂરના મેટાસ્ટેસિસ ધરાવે છે, જે અસ્તિત્વના સમયગાળાને ગંભીરપણે અસર કરે છે, અમારા રહેવાસીઓના સ્વાસ્થ્યને જોખમમાં મૂકે છે અને ભારે સામાજિક અને આર્થિક કારણ બને છે. બોજનેશનલ કેન્સર સેન્ટરના આંકડા અનુસાર, ચાઇનામાં કોલોરેક્ટલ કેન્સરની સારવારના ખર્ચમાં સરેરાશ વાર્ષિક વધારો લગભગ 6.9% થી 9.2% છે, અને નિદાનના એક વર્ષમાં દર્દીઓના વ્યક્તિગત સ્વાસ્થ્ય ખર્ચમાં 60% જેટલો વધારો થઈ શકે છે. કૌટુંબિક આવક.કેન્સરના દર્દીઓ આ રોગથી પીડાય છે અને તે પણ મોટા આર્થિક દબાણ હેઠળ છે [2].
કોલોરેક્ટલ કેન્સરના નેવું ટકા જખમ શસ્ત્રક્રિયા દ્વારા દૂર કરી શકાય છે, અને ગાંઠ જેટલી વહેલી શોધાય છે, રેડિકલ સર્જિકલ રિસેક્શન પછી પાંચ વર્ષનો જીવિત રહેવાનો દર જેટલો ઊંચો છે, પરંતુ રેડિકલ રિસેક્શન પછી એકંદર પુનરાવૃત્તિ દર હજુ પણ લગભગ 30% છે.ચાઈનીઝ વસ્તીમાં કોલોરેક્ટલ કેન્સરનો પાંચ વર્ષનો જીવિત રહેવાનો દર અનુક્રમે I, II, III અને IV તબક્કા માટે 90.1%, 72.6%, 53.8% અને 10.4% છે.
મિનિમલ રેસિડ્યુઅલ ડિસીઝ (MRD) એ રેડિકલ સારવાર પછી ગાંઠના પુનરાવૃત્તિનું મુખ્ય કારણ છે.તાજેતરના વર્ષોમાં, નક્કર ગાંઠો માટે MRD શોધ તકનીક ઝડપથી આગળ વધી છે, અને ઘણા હેવીવેઇટ નિરીક્ષણ અને હસ્તક્ષેપના અભ્યાસોએ પુષ્ટિ કરી છે કે પોસ્ટઓપરેટિવ MRD સ્થિતિ કોલોરેક્ટલ કેન્સરના પોસ્ટઓપરેટિવ પુનરાવૃત્તિના જોખમને સૂચવી શકે છે.સીટીડીએનએ પરીક્ષણમાં બિન-આક્રમક, સરળ, ઝડપી, ઉચ્ચ નમૂનાની સુલભતા અને ગાંઠની વિવિધતાને દૂર કરવાના ફાયદા છે.
કોલોન કેન્સર માટે યુએસ NCCN માર્ગદર્શિકા અને કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે ચાઈનીઝ CSCO માર્ગદર્શિકા બંને જણાવે છે કે કોલોન કેન્સરમાં પોસ્ટઓપરેટિવ પુનરાવૃત્તિ જોખમ નિર્ધારણ અને સહાયક કીમોથેરાપી પસંદગી માટે, ctDNA પરીક્ષણ બીજા તબક્કાના દર્દીઓ માટે સહાયક સારવારના નિર્ણયોમાં મદદ કરવા માટે પૂર્વસૂચન અને આગાહી માહિતી પ્રદાન કરી શકે છે. અથવા III કોલોન કેન્સર.જો કે, મોટાભાગના હાલના અભ્યાસો હાઈ-થ્રુપુટ સિક્વન્સિંગ ટેક્નોલોજી (NGS) પર આધારિત ctDNA મ્યુટેશન પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરે છે, જે એક જટિલ પ્રક્રિયા, લાંબો સમય અને ઊંચી કિંમત [3] ધરાવે છે, જેમાં કેન્સરના દર્દીઓમાં સામાન્યીકરણનો થોડો અભાવ અને ઓછો વ્યાપ છે.
સ્ટેજ III કોલોરેક્ટલ કેન્સરના દર્દીઓના કિસ્સામાં, NGS-આધારિત ctDNA ડાયનેમિક મોનિટરિંગ માટે એક મુલાકાત માટે $10,000 સુધીનો ખર્ચ થાય છે અને બે અઠવાડિયા સુધીની રાહ જોવાની જરૂર પડે છે.આ અભ્યાસ, ColonAiQ® માં મલ્ટિજીન મેથિલેશન ટેસ્ટ સાથે, દર્દીઓ ખર્ચના દસમા ભાગમાં ડાયનેમિક ctDNA મોનિટરિંગ કરી શકે છે અને બે દિવસમાં રિપોર્ટ મેળવી શકે છે.
ચાઇનામાં દર વર્ષે કોલોરેક્ટલ કેન્સરના 560,000 નવા કેસો અનુસાર, મુખ્યત્વે સ્ટેજ II-III કોલોરેક્ટલ કેન્સર ધરાવતા ક્લિનિકલ દર્દીઓ (પ્રમાણ લગભગ 70% છે) ગતિશીલ દેખરેખ માટે વધુ તાકીદની માંગ ધરાવે છે, પછી MRD ડાયનેમિક મોનિટરિંગનું બજાર કદ. કોલોરેક્ટલ કેન્સર દર વર્ષે લાખો લોકો સુધી પહોંચે છે.
તે જોઈ શકાય છે કે સંશોધન પરિણામો મહત્વપૂર્ણ વૈજ્ઞાનિક અને વ્યવહારુ મહત્વ ધરાવે છે.મોટા પાયે સંભવિત ક્લિનિકલ અભ્યાસો દ્વારા, તેણે પુષ્ટિ કરી છે કે પીસીઆર-આધારિત બ્લડ સીટીડીએનએ મલ્ટીજીન મેથિલેશન ટેક્નોલોજીનો ઉપયોગ કોલોરેક્ટલ કેન્સરની પુનરાવૃત્તિની આગાહી અને પુનરાવૃત્તિ મોનિટરિંગ માટે સંવેદનશીલતા, સમયસરતા અને ખર્ચ-અસરકારકતા બંને સાથે કરી શકાય છે, જે વધુ કેન્સરના દર્દીઓને લાભ આપવા માટે ચોકસાઇ દવાને વધુ સારી રીતે સક્ષમ કરે છે. .આ અભ્યાસ ColonAiQ® પર આધારિત છે, જે KUNY દ્વારા વિકસિત કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે મલ્ટી-જીન મેથિલેશન ટેસ્ટ છે, જેની પ્રારંભિક તપાસ અને નિદાનમાં ક્લિનિકલ એપ્લિકેશન મૂલ્યની કેન્દ્રીય ક્લિનિકલ અભ્યાસ દ્વારા પુષ્ટિ કરવામાં આવી છે.
ગેસ્ટ્રોએન્ટેરોલોજી (IF33.88), 2021 માં ગેસ્ટ્રોઇન્ટેસ્ટાઇનલ રોગોના ક્ષેત્રે ટોચની આંતરરાષ્ટ્રીય જર્નલ, ફુદાન યુનિવર્સિટીની ઝોંગશાન હોસ્પિટલ, ફુદાન યુનિવર્સિટીની કેન્સર હોસ્પિટલ અને અન્ય અધિકૃત તબીબી સંસ્થાઓના મલ્ટિસેન્ટર સંશોધન પરિણામો કુન્યાન બાયોલોજીકલ સાથે મળીને અહેવાલ આપે છે, જે પુષ્ટિ કરે છે. કોલોરેક્ટલ કેન્સરના પ્રારંભિક તપાસ અને પ્રારંભિક નિદાનમાં ColonAiQ® ChangAiQ® નું ઉત્કૃષ્ટ પ્રદર્શન, અને શરૂઆતમાં તે કોલોરેક્ટલ કેન્સરના પૂર્વસૂચન મોનિટરિંગમાં સંભવિત એપ્લિકેશનની પણ શોધ કરે છે.

જોખમ સ્તરીકરણમાં સીટીડીએનએ મેથિલેશનની ક્લિનિકલ એપ્લિકેશનને વધુ માન્ય કરવા, સારવારના નિર્ણયો અને તબક્કા I-III કોલોરેક્ટલ કેન્સરમાં પ્રારંભિક પુનરાવૃત્તિ દેખરેખ માટે, સંશોધન ટીમમાં સ્ટેજ I-III કોલોરેક્ટલ કેન્સર ધરાવતા 299 દર્દીઓનો સમાવેશ કરવામાં આવ્યો હતો જેમણે આમૂલ સર્જરી કરાવી હતી અને લોહીના નમૂનાઓ એકત્રિત કર્યા હતા. દરેક ફોલો-અપ પોઈન્ટ (ત્રણ મહિનાના અંતરે) શસ્ત્રક્રિયા પહેલાના એક સપ્તાહની અંદર, સર્જરીના એક મહિના પછી, અને ગતિશીલ રક્ત સીટીડીએનએ પરીક્ષણ માટે પોસ્ટઓપરેટિવ સહાયક ઉપચારમાં.
પ્રથમ, એવું જાણવા મળ્યું હતું કે સીટીડીએનએ પરીક્ષણ કોલોરેક્ટલ કેન્સરના દર્દીઓમાં પુનરાવૃત્તિના જોખમની આગાહી કરી શકે છે, શસ્ત્રક્રિયા પહેલા અને શસ્ત્રક્રિયા પછીની શરૂઆતમાં.પ્રિઓપરેટિવ સીટીડીએનએ-પોઝિટિવ દર્દીઓમાં શસ્ત્રક્રિયા પહેલાના સીટીડીએનએ-નેગેટિવ દર્દીઓ (22.0% > 4.7%) કરતાં પોસ્ટઓપરેટિવ પુનરાવૃત્તિની ઉચ્ચ સંભાવના હતી.પ્રારંભિક પોસ્ટઓપરેટિવ સીટીડીએનએ પરીક્ષણ હજુ પણ પુનરાવૃત્તિના જોખમની આગાહી કરે છે: આમૂલ રીસેક્શનના એક મહિના પછી, સીટીડીએનએ-પોઝિટિવ દર્દીઓ નકારાત્મક દર્દીઓ કરતાં 17.5 ગણા વધુ પુનરાવર્તિત થવાની સંભાવના ધરાવે છે;ટીમે એ પણ શોધી કાઢ્યું હતું કે સંયુક્ત ctDNA અને CEA પરીક્ષણથી પુનરાવૃત્તિ (AUC=0.849) શોધવામાં કામગીરીમાં થોડો સુધારો થયો હતો, પરંતુ એકલા ctDNA (AUC=0.839) પરીક્ષણની સરખામણીમાં તફાવત નોંધપાત્ર ન હતો. 0.839).
જોખમ પરિબળો સાથે સંયુક્ત ક્લિનિકલ સ્ટેજીંગ હાલમાં કેન્સરના દર્દીઓના જોખમ સ્તરીકરણ માટેનો મુખ્ય આધાર છે, અને વર્તમાન નમૂનારૂપમાં, મોટી સંખ્યામાં દર્દીઓ હજુ પણ પુનરાવર્તિત થાય છે [4], અને વધુ સારવાર તરીકે વધુ સારા સ્તરીકરણ સાધનોની તાત્કાલિક જરૂરિયાત છે. અંડર ટ્રીટમેન્ટ ક્લિનિકમાં સહઅસ્તિત્વ ધરાવે છે.તેના આધારે, ટીમે ક્લિનિકલ રિકરન્સ રિસ્ક એસેસમેન્ટ (ઉચ્ચ જોખમ (T4/N2) અને ઓછું જોખમ (T1-3N1)) અને સહાયક સારવાર અવધિ (3/6 મહિના)ના આધારે સ્ટેજ III કોલોરેક્ટલ કેન્સર ધરાવતા દર્દીઓને વિવિધ પેટાજૂથોમાં વર્ગીકૃત કર્યા.વિશ્લેષણમાં જાણવા મળ્યું છે કે સીટીડીએનએ-પોઝિટિવ દર્દીઓના ઉચ્ચ-જોખમ પેટાજૂથમાંના દર્દીઓને જો તેઓ છ મહિના સહાયક ઉપચાર મેળવે તો તેઓનો પુનરાવૃત્તિ દર ઓછો હતો;સીટીડીએનએ-પોઝિટિવ દર્દીઓના ઓછા જોખમવાળા પેટાજૂથમાં, સહાયક સારવાર ચક્ર અને દર્દીના પરિણામો વચ્ચે કોઈ નોંધપાત્ર તફાવત નહોતો;જ્યારે સીટીડીએનએ-નેગેટિવ દર્દીઓમાં સીટીડીએનએ-પોઝિટિવ દર્દીઓ કરતાં નોંધપાત્ર રીતે વધુ સારી પૂર્વસૂચન અને લાંબા સમય સુધી પોસ્ટઓપરેટિવ રિકરન્સ-ફ્રી પિરિયડ (RFS);સ્ટેજ I અને લો-રિસ્ક સ્ટેજ II કોલોરેક્ટલ કેન્સર બધા સીટીડીએનએ-નેગેટિવ દર્દીઓમાં બે વર્ષમાં કોઈ પુનરાવૃત્તિ ન હતી;તેથી, ક્લિનિકલ લાક્ષણિકતાઓ સાથે ctDNA નું એકીકરણ જોખમ સ્તરીકરણને વધુ ઑપ્ટિમાઇઝ કરશે અને પુનરાવૃત્તિની વધુ સારી આગાહી કરશે.

આકૃતિ 1. કોલોરેક્ટલ કેન્સરની પુનરાવૃત્તિની પ્રારંભિક તપાસ માટે POM1 ખાતે પ્લાઝમા સીટીડીએનએ વિશ્લેષણ
ડાયનેમિક સીટીડીએનએ પરીક્ષણના વધુ પરિણામો દર્શાવે છે કે ચોક્કસ સારવાર પછી (આમૂલ સર્જરી + સહાયક ઉપચાર પછી) (આકૃતિ 3ACD) પછી રોગના પુનરાવૃત્તિ મોનિટરિંગ તબક્કા દરમિયાન નકારાત્મક ctDNA ધરાવતા દર્દીઓ કરતાં હકારાત્મક ગતિશીલ ctDNA પરીક્ષણ ધરાવતા દર્દીઓમાં પુનરાવર્તનનું જોખમ નોંધપાત્ર રીતે વધારે હતું. અને તે સીટીડીએનએ ઇમેજિંગ (આકૃતિ 3B) કરતા 20 મહિના પહેલા ટ્યુમરની પુનરાવૃત્તિ સૂચવી શકે છે, જે રોગના પુનરાવૃત્તિની વહેલી શોધ અને સમયસર હસ્તક્ષેપની શક્યતા પ્રદાન કરે છે.

આકૃતિ 2. કોલોરેક્ટલ કેન્સર પુનરાવૃત્તિ શોધવા માટે રેખાંશ સમૂહ પર આધારિત સીટીડીએનએ વિશ્લેષણ

"કોલોરેક્ટલ કેન્સરમાં મોટી સંખ્યામાં અનુવાદાત્મક દવાઓના અભ્યાસો શિસ્ત તરફ દોરી જાય છે, ખાસ કરીને ctDNA-આધારિત MRD પરીક્ષણ પુનરાવૃત્તિ જોખમ સ્તરીકરણ, માર્ગદર્શક સારવાર નિર્ણયો અને પ્રારંભિક પુનરાવૃત્તિ મોનિટરિંગને સક્ષમ કરીને કોલોરેક્ટલ કેન્સરના દર્દીઓના પોસ્ટઓપરેટિવ મેનેજમેન્ટને વધારવાની મોટી સંભાવના દર્શાવે છે.

મ્યુટેશન ડિટેક્શન પર નવલકથા એમઆરડી માર્કર તરીકે ડીએનએ મેથિલેશન પસંદ કરવાનો ફાયદો એ છે કે તેને ગાંઠની પેશીઓની સંપૂર્ણ જીનોમ સિક્વન્સિંગ સ્ક્રીનીંગની જરૂર નથી, તેનો સીધો ઉપયોગ રક્ત પરીક્ષણ માટે થાય છે, અને સામાન્યથી ઉદ્ભવતા સોમેટિક મ્યુટેશનની શોધને કારણે ખોટા-સકારાત્મક પરિણામોને ટાળે છે. પેશીઓ, સૌમ્ય રોગો અને ક્લોનલ હેમેટોપોઇઝિસ.
આ અભ્યાસ અને અન્ય સંબંધિત અભ્યાસો પુષ્ટિ કરે છે કે સ્ટેજ I-III કોલોરેક્ટલ કેન્સરની પુનરાવૃત્તિ માટે ctDNA-આધારિત MRD પરીક્ષણ એ સૌથી મહત્વપૂર્ણ સ્વતંત્ર જોખમ પરિબળ છે અને તેનો ઉપયોગ સહાયક ઉપચારના "વૃદ્ધિ" અને "ડાઉનગ્રેડિંગ" સહિત સારવારના નિર્ણયોને માર્ગદર્શન આપવા માટે થઈ શકે છે. સ્ટેજ I-III કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે સર્જરી પછી પુનરાવૃત્તિ માટે MRD એ સૌથી મહત્વપૂર્ણ સ્વતંત્ર જોખમ પરિબળ છે.
એમઆરડીનું ક્ષેત્ર એપિજેનેટિક્સ (ડીએનએ મેથિલેશન અને ફ્રેગમેન્ટોમિક્સ) અને જીનોમિક્સ (અલ્ટ્રા-ડીપ લક્ષિત સિક્વન્સિંગ અથવા સંપૂર્ણ જિનોમ સિક્વન્સિંગ) પર આધારિત સંખ્યાબંધ નવીન, અત્યંત સંવેદનશીલ અને વિશિષ્ટ પરીક્ષણો સાથે ઝડપથી વિકસિત થઈ રહ્યું છે.અમે અપેક્ષા રાખીએ છીએ કે ColonAiQ® મોટા પાયે ક્લિનિકલ અભ્યાસોનું આયોજન કરવાનું ચાલુ રાખે છે અને MRD પરીક્ષણનું એક નવું સૂચક બની શકે છે જે ઍક્સેસિબિલિટી, ઉચ્ચ પ્રદર્શન અને પરવડે તેવી ક્ષમતાને જોડે છે અને તેનો નિયમિત ક્લિનિકલ પ્રેક્ટિસમાં વ્યાપકપણે ઉપયોગ કરી શકાય છે.
સંદર્ભ
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. પ્રારંભિક તપાસ પરિભ્રમણ ટ્યુમર ડીએનએ મેથિલેશન દ્વારા સ્ટેજ I થી III કોલોરેક્ટલ કેન્સર માટે પરમાણુ અવશેષ રોગ અને જોખમ સ્તરીકરણ.જામા ઓન્કોલ.20 એપ્રિલ 2023.
[2] “ચીની વસ્તીમાં કોલોરેક્ટલ કેન્સર રોગનો બોજ: શું તે તાજેતરના વર્ષોમાં બદલાયો છે?, ચાઇનીઝ જર્નલ ઓફ એપિડેમિયોલોજી, વોલ્યુમ.41, નંબર 10, ઓક્ટોબર 2020.
[૩] ટેરાઝોના એન, ગિમેનો-વેલેન્ટે એફ, ગામ્બાર્ડેલા વી, એટ અલ.સ્થાનિક કોલોન કેન્સરમાં ન્યૂનતમ અવશેષ રોગને ટ્રૅક કરવા માટે પરિભ્રમણ-ટ્યુમર ડીએનએનું લક્ષ્યાંકિત આગામી પેઢીનું અનુક્રમ.એન ઓન્કોલ.નવેમ્બર 1, 2019; 30(11):1804-1812.
[૪] તાઇબ જે, આન્દ્રે ટી, ઓક્લિન ઇ. નોન-મેટાસ્ટેટિક કોલોન કેન્સર, નવા ધોરણો અને દ્રષ્ટિકોણ માટે સહાયક ઉપચારને રિફાઇનિંગ.કેન્સર ટ્રીટ રેવ. 2019;75:1-11.